Ist die Lübecker Studie zur Impfung gegen Nierenkrebs weitgehend wertlos?

Scharfe Kritik an Durchführungskriterien und Ergebnissen der Lübecker Studie zur Krebsimpfung äußerte die AUO (Arbeitsgemeinschaft urologische Onkologie) in einer Stellungnahme. Die AUO vermag nicht zu erkennen, dass die Behandlungsmethode, wie von der LipoNova dem Zweitsponsor der Studie beantragt, zu einer Standardbehandlung für Patienten in einem Frühstadium der Erkrankung werden könnte, vielmehr empfiehlt die AUO allenfalls eine auf individueller Basis zu treffende Entscheidung über die Behandlung von Hochrisikopatienten in einem späten Erkrankungsstadium.

Am 21 März wurde im Lancet, einem angesehenen medizinischen Fachblatt, ein Studienbericht Lübecker Urologen um Professor Dieter Jocham und Dr. Christian Doehn veröffentlicht. Thema war die zwischen 1998 und 2003 durchgeführte Studie: "Kontrolle vs. Adjuvante Tumorvakzine beim lokal fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom pT2-3bN0 und T1-4N+"
Die Studie wurde bundesweit in den Medien besprochen und weitgehend mit lobenden Prädikaten, wie "Meilenstein in der Krebsforschung" oder "immunologischer Durchbruch" bedacht. Nur einige Publikationen setzten sich kritisch mit der Studie auseinander und beachteten die Einwände von Mayer Fishman und Scott Antonia vom H Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute in Tampa in den USA, Kommentatoren des Lancet (Lancet 2004; 363: 582-3). Schon vor Veröffentlichung der Studie gab der jetzige Sponsor der Studie, LipoNova, Pressemeldungen heraus, in denen folgendes ausgesagt wurde:

"Der aus dem Tumorgewebe des Patienten individuell hergestellte Impfstoff wurde zuvor in einer klinischen Prüfung der Phase-III an 55 Kliniken in Deutschland an über 500 Patienten auf seine Sicherheit und Wirksamkeit getestet und soll weltweit die erste, nachgewiesen wirksame Tumorvakzine zur adjuvanten Behandlung von Nierenzellkarzinomen darstellen."

Diese Darstellung ist sachlich unrichtig, denn die Tumorvakzine wurde nicht an über 500 Patienten getestet. 558 Patienten an einem Nierentumor erkrankte Patienten wurden vor Operation randomisiert. Fünf zogen ihre Zustimmung vor Operation zurück. Von den verbleibenden 553 Patienten wurden 276 zur Behandlung mit dem Impfstoff ausgewählt, 277 dem Kontrollarm zugeordnet. Übrig blieben nach weiteren Ausschlüssen und Ausfällen 177 Patienten, die im Verlauf der Studie mit dem Impfstoff behandelt wurden. Im Kontrollarm der Studie verbleiben 202 Personen. Man kommt man bestenfalls auf 379 Menschen, die an der Studie im Kontroll- und Vakzinearm teilnahmen.

Die Stellungnahme der AUO

Vor Beginn der Studie hatten die Durchführenden bei der AUO die Aufnahme der Studie beantragt und erhielten eine Ablehnung.
Die AUO, Arbeitsgemeinschaft urologische Onkologie e.V., ein Organ der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. ist für die Durchführung qualitativ hochwertiger urologisch-onkologischer Studien zuständig.
Die AUO begründete ihre Ablehnung wie folgt:

"Bei der Begutachtung der Studie 1997 wurde durch die AUO Änderungen des Protokolls in folgenden Punkten gefordert:

1.Die Aufnahme von Tumoren der vormaligen Tumorgrößenkategorie T2 (2,5 bis 5 cm Durchmesser) erschien nicht sinnvoll, da das Metastasierungsrisiko allgemein bei zirka 10 % gesehen wird. Konsequenterweise hat die UICC das TNM-System 1997 geändert und alle Tumore bis 7 Durchmesser ohne Infiltration der Nierenkapsel bzw. der Nierengefäße als T 1 Kategorie zusammengefasst.

2. Es wurde bemängelt, daß die Untersuchungen (sog. Staging) vor Einschluss der Patienten in die Studie unzureichend sind, um das korrekte Stadium der Erkrankung zu erfassen.

3. Weiter wurde bemängelt, daß die Studie auf der Basis nicht publizierter Daten konzipiert wurde. Die erste Publikation hierzu erfolgte 1997.

4.Als widersprüchlich wurde angesehen, daß der Zytokinzusatz zu den Tumorzellen als zu nebenwirkungs-reich angesehen wurde - aber de facto in der Präparation (1500 IE Interferon gamma) der Vakzine vorgesehen war. Es wird nicht geklärt, ob die Vakzine letztlich Interferon-frei ist oder nicht.

5.Des weiteren wurde bemängelt, daß der genaue Herstellungsprozess und die erforderlichen Kontrolluntersuchungen (insbesondere bzgl. des MHC I Status vor und nach Interferon gamma Zugabe) nicht entsprechend im Studienprotokoll benannt wurden.

6.Es wurde auf das Fehlen entsprechender Tierversuche hingewiesen.

7.Obwohl es sich von der Anlage her um eine Zulassungsstudie handelt, trat die Firma Macropharm nicht eindeutig als Sponsor auf (s. Prüfplansynopsis).

Da diesen Änderungswünschen im wesentlichen nicht entsprochen wurde, hat die AUO die Studie abgelehnt."


Nach Abschluss der Studie äußert sich die AUO wie folgt:

1. Sponsor und Hersteller der Vakzine: Die Firma LipoNova ist Hersteller der Vakzine, deren detaillierter Herstellungsprozess nicht geschildert wird. Laut Studienprotokoll war die Firma Macropharm Sponsor der Studie und Hersteller der Vakzine. Letztere Firma hat ihre Geschäfte eingestellt. Nach Kenntnisstand der AUO ist LipoNova nicht Rechtsnachfolger von Macropharm.

2. Randomisierungsdesign und "drop-outs": Laut Autoren ist die Auswertung eine Intent-to-treat Analyse. 558 Patienten wurde in die Studie aufgenommen - nur 5 zogen ihre Zustimmung zur Studie zurück. Somit hätten die Effekte nach unserer Auffassung anhand 553 Patienten in den beiden Studienarmen untersucht werden müssen. Dies ist nicht erfolgt. Die Autoren betrachten von 276 Patienten, die dem Studienarm zugeordnet wurden, nur 177 Patienten (64 %) in der Analyse des progressionsfreien Überlebens. Unklar bleiben weiterhin eine Reihe von "drop-out" Gründen: Erst nach der Randomisierung fiel auf, dass das Patientenalter nicht den Einschlusskriterien entsprach; erst postoperativ wurde bemerkt, dass eine Metastasierung bestand (s. Punkt Teil 1.1); weitere Malignome sollen nach Zuteilung der Vakzine aufgetreten sein; 12 Patienten fielen schon in den ersten 6 Monaten aus dem Follow-Up, obwohl sie die Therapie erhielten (die aus wiederholten Immunisierungen über 6 Monaten bestand!). Ebenso unklar ist der hohe Verlust von 75 Patienten im Kontrollarm, da im Protokoll keine Kontrolltherapie vorgesehen war. Auch hier fällt auf, dass viele Patienten sich bereits in den ersten 6 Monaten der Nachsorge entziehen. Das in der Studie angewandte Vorgehen und die hohe "drop-out" Rate bergen somit ein hohes Risiko des Selektions-Bias.

3. Einschluss ungeeigneter Tumorstadien: Laut Protokoll, das der AUO vorlag, sollten alle nicht hämatogen metastasierten Patienten eingeschlossen werden, die ein Nierenzellkarzinom größer als die T1 Kategorie von 1993 aufweisen (pT2 und pT3 sowie N0 bis N3, M0). In der Auswertung der Studie wurden überwiegend Patienten der vormaligen pT2-Kategorie (70%) untersucht. Diese entsprechen in der aktuellen Klassifikation ganz überwiegend der pT1 Kategorie. (102/119 "alten" pT2 Patienten in der Vakzine Gruppe und 116/202 Patienten in der Kontrollgruppe sind pT1 Tumoren nach der 2003 Klassifikation). Das Progressionsrisiko von pT1-Tumoren ist bei 10 bis 20 % anzusetzen (Zisman et al. JCO 2002), das tumorspezifische Überleben liegt zwischen 80 und 95 % nach 5 Jahren (Elmore et al. Cancer 2003). Die Prognose ist nochmals besser, wenn die Tumoren - was heute überwiegend der Fall ist - asymptomatisch sind und zufällig (z.B. per Ultraschall) entdeckt werden (Patard et al. BJU 2002). Die pT2 "Kontrollpatienten" in der Studie haben eine deutlich schlechtere Prognose, als nach der aktuellen Literatur zu erwarten wäre (Selektion?), während die Prognose der Vakzinepatienten in der Studie der einer unbehandelten Gruppe gleichen Stadiums entspricht. Selbst unter diesen Voraussetzungen zeigt sich für die pT2-Tumoren in der Studie kein signifikanter Vorteil für die Vakzine Gruppe. Die Vorteile der adjuvanten Behandlung und damit die Aussage der Studie beruhen auf 57 bzw. 58 pT3-Patienten pro Gruppe. Bei einer solch kleinen Zahl an Patienten ist das Risiko eines Selektions-Bias entsprechend hoch. Für die Mehrzahl der Studienpatienten, "heutige" pT1 Tumoren (TNM 2003), ist also schwerlich eine Verbesserung der Prognose durch die Vakzine zu erwarten. Trotzdem empfehlen die Autoren, die adjuvante Vakzinierung ab einer Tumorgröße von 2,5 cm in Betracht zu ziehen!

4. Endpunkte: Progressionsfreies Überleben wird von den Autoren in der Diskussion als absichtlich gewählter Endpunkt bezeichnet. Dieser Endpunkt reflektiert - im Gegensatz zu "overall survival" - nicht den Nutzen für den Patienten, sondern bestenfalls den Effekt der Therapie. Dies gilt insbesondere, wenn die Progression nicht mit Symptomen (Schmerzen etc.) einhergeht. Darüber hinaus ist die Definition des Progresses von der Beurteilung entsprechender Röntgenuntersuchungen abhängig. Diese wurden laut Aussage unter "procedures" von den Autoren selbst durchgeführt, welche die Zuordnung des Patienten zum Therapie- bzw. Placeboarm kannten. Richtig in solchen Situationen ist ein "verblindeter", unabhängiger Beurteiler (Radiologe).

Zusammenfassend hat die Studie eine Reihe von systematischen Schwächen, deren Effekt sich möglicherweise addiert (Problem Selektions-Bias). Eine Empfehlung zur adjuvanten Therapie kann nach Einschätzung der AUO allenfalls für Hochrisiko Patienten (pT3 oder N+) auf individueller Basis abgeleitet werden.


Die beteiligten Personen und Firmen

In dem Ablehnungsbescheid wird die macropharm erwähnt, eine in Bad Schwartau beheimatete Pharmafirma, die im Dezember 1998 Insolvenz anmeldete.
Die LipoNova ist nicht der Rechtsnachfolger des in Konkurs gegangenen Bad Schwartauer Pharmaunternehmens Macropharm. Allerdings bestehen sowohl in personeller Hinsicht wie auch in Angaben über die Firmenstandorte sowie in Unternehmensaufgaben Übereinstimmungen. Die zur STADAguppe gehörenden Firmen CellPharm wie auch Traxon haben ihren Standort unter der selben Adresse wie die LipoNova und auch früher Teile der Macropharm.
Die Macropharm stellte sich auf ihrer Internetseite wie folgt dar:

"Die Fa. macropharm, Gesellschaft für pharmazeutische und diagnostische Präparate mbH, ist ein kleines pharmazeutisches Unternehmen, welches sich seit 5 Jahren mit der Entwicklung innovativer Therapiekonzepte in der Onkologie befaßt. Hauptaufgaben sind die Verbesserung von Therapieerfolgen unter besonderer Berücksichtigung der Lebensqualität von Patienten sowie Beiträge zur Kostendämpfung im Gesundheitssystem.Im Bereich der Biotechnologie verfügt macropharm GmbH mit ihrer in Hannover ansässigen Tochterfirma macrolab GmbH über ein eigenständiges Forschungs- und Produktionslabor. Dort werden Präparate hergestellt, die in der Krebsheilkunde zur Untersuchung und Behandlung eingesetzt werden. Umsatzträger sind derzeit Tumorimpfstoffe, Tumormarker sowie ein Antiandrogen zur Therapie des Prostatakarzinoms. Es bestehen enge Kooperationen mit nationalen und internationalen wissenschaftlichen Institutionen (z.B. Fraunhofer-Institut Hamburg, Med. Universität Lübeck, Max-Planck-Institut Göttingen, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, Oncology Graduate School Amsterdam, Technische Universität Eindhoven etc.).Die klinische Forschung ist derzeit auf die Entwicklung neuer liposomaler Onkologika konzentriert. In der Zukunft sollen durch die Etablierung eines eigenen Liposomenlabors Dienstleistungen im Bereich von Analytik und Produktion angeboten werden können."

Als Geschäftsführer wurden Holger Freiberg und der aus Fritzlar stammende Klaus-Dieter Rockensüß genannt. Rockensüß ist oder war in führender Position für die LipoNova tätig.
Die Geschäftsführerin der LipoNova, Jutta Ulbrich, wie Rockensüß aus Fritzlar stammend, war von 1995 bis 1996 wissenschaftliche Direktorin der macropharm GmbH, Hannover, wo sie die Medizinisch-Wissenschaftliche Abteilung aufbaute und für das Patienten-Monitoring, die Dokumentation sowie für das wissenschaftliche Marketing verantwortlich war. 1996 übernahm sie zusätzlich die Abteilung Klinische Forschung und das Management der Entwicklungsprojekte beim Nierenzellkarzinom, Mammakarzinom und Prostatakarzinom. Ein älteres Branchenverzeichnis der Stadt Hannover weist als eine der Firmenadressen der Macropharm die heutige Adresse der LipoNova, Feodor-Lynen-Str. 23, 30625 Hannover aus.
Unter der selben Adresse war auch die 2003 in Insolvenz gegangene Firma "Institute of Cell & Protein Engineering GmbH" beheimatet.

Die macropharm hatte bis 1998 über 2.000 Patienten, die an einem Nierenzellkarzinom erkrankt waren, ihre so genannte aktiv-spezifische Immuntherapie (ASI) verkauft und zugesagt, dass die Krankenkassen die Kosten übernehmen sollten. Bei 1.000 Betroffenen hätten die Krankenkassen die Kosten der Behandlung bezahlt. Bei rund 500 Patienten sei die Therapie im Rahmen wissenschaftlicher Studien finanziert worden, bei weiteren 500 sei der Impfstoff nicht bezahlt worden, ließ damals Boris Ludewig, der Rechtsanwalt eines Patienten verlauten.
Drei Klagen gegen die Kassen wurden vom Bundessozialgericht abschlägig beschieden. Das Bundessozialgericht kritisierte, dass die Firma den Impfstoff direkt an die Patienten ausgeliefert hatte. Dies entspreche nicht den gängigen Standards und widerspreche der Apothekenpflicht. Der Konkursverwalter des Pharmaunternehmens eröffnete 400 Zivilverfahren, bei denen er Therapiekosten bis zu 15.000 Mark von den Patienten, oder falls diese verstorben waren, von den Angehörigen einforderte. Den Patienten wie den behandelnden Ärzten gegenüber hatten die Firmenvertreter der macropharm stets versprochen, dass auf sie keinerlei Kosten zukommen würden.
Die Insolvenz der Firma macropharm lag anscheinend in den nicht durchsetzbaren Forderungen begründet. Das Bundessozialgericht führte zu den Forderungen der macropharm unter anderem aus:
"Schon der Wortlaut des von der Firma macropharm vorformulierten "Kostenübernahmeantrags" spreche gegen eine Zahlungsverpflichtung. Denn danach sollte der Kläger nicht selbst Kosten tragen, sondern die Firma macropharm ermächtigen, den Anspruch auf Kostenübernahme geltend zu machen und evtl. Zahlungen der Krankenkasse für ihn entgegenzunehmen."

Macropharm, LipoNova und STADA, sowie einige zur STADAgruppe gehörende Firmen waren und sind an der Entwicklung des Impfstoffes gegen Nierenkrebs und seiner wirtschaftlichen Ausbeutung wesentlich beteiligt.
Auch die STADA, die erst kürzlich 16 % der LipoNova für 6,4 Mio.€ und die Rechte an der europaweiten Vermarktung des Krebsimpfstoffes erworben hat, nennt eine Tochtergesellschaft in Hannover, Feodor-Lynen-Str. 23, die Firma "cell pharm Gesellschaft für pharmazeutische und diagnostische Präparate mbH" ihr eigen. Die cell pharm beschäftigt sich mit der Entwicklung und dem Vertrieb von Onkologika. In den Geschäftsberichten 2001 und 2002 der STADA werden die Geschäftsaussichten der cell pharm wie folgt dargestellt:


"Auch Spezialpharmazeutika mit "Value for money"-Anspruch und Produkte in ertragsstarken Segmenten des Gesundheitsmarktes wie z.B. Onkologika, Impfstoffe oder biogenerika werden weiter im strategischen Fopkus der STADA stehen. Der Vertrieb dieser Produkte erfordert häufig eine spezifische semigenerische Vermarktungskompetenz. Eine besondere Rolle spielt dabei die STADA-Vertriebstochter cell-pharm, die diese Vermarktungskompetenz für Onkologika ...... in den nächsten Jahren ausbauen wird."


"Im Marktsegment der Onkologika agiert cell pharm, die auf Onkologika spezialisierte Tochtergesellschaft von STADA, bisher überwiegend in Deutschland (vergl. S. 69). Seit 2001 betreibt cell pharm die Europäisierung der eigenen Produktpalette (vergl. S. 69) und zielt damit auf ein EU-Marktvolumen für cell pharm-Onkologika von über 650 Mio. e2). Erste europäische cell pharm-Zulassungen werden in 2004 erwartet.
Mit dem Kauf von europaweit vertriebenen Onkologika-Produkten im Berichtsjahr 2002 (vergl. S. 40) hat STADA bereits erste Schritte zur Internationalisierung dieses Geschäftsfeldes getätigt und einige vertriebliche Strukturen für Spezialpharmazeutika in der EU geschaffen, die die europäische Einführung der cell pharm-Onkologika erleichtern werden."


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kh-2004-06-04

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kh 2004-29-02




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